Ti år efter introduktionen, var Bugatti’s 3 bil modelrække klar til sin anden store opdatering. Hvor 1913 opdateringen fokuserede på chassis og karosseri, fokuserede anden opdatering på motoren.

Som en af de første motorer i historien, havde denne nye motor 4 ventiler pr. cylinder. Denne 16-ventilede motor blev oprindeligt udviklet i 1914, men Første Verdenskrig afbrød udviklingen, og Ettore Bugatti satte motoren til side.

I 1920 havde den 16-ventilede motor sin debut, med stor succes da Friedrich vinder det Franske Voiturette Grand Prix på Le Mans. En endnu større succes kom da Bugatti tog de 4 første pladser ved Brescia i 1921.

Ligesom med den 8-ventilede motor, kunne Brescia fås med tre forskellige akselafstande. Omkring 2000 Brescias blev bygget mellem 1914 og 1926, med motor volumen på 1368, 1453 og 1496ccm. Med disse 2000 eksemplarer var det den første rigtige production med 16-ventilet motor i Verden. En af Brescia’s få fejl, var manglen på forbremser. Dette problem blev løst i 1924 da forbremser blev standard.